Rimegepant သည် မူပိုင်ခွင့်တင်ထားသော ပါးစပ်ဖြင့် ပြိုကွဲနိုင်သော ဆေးပြားနည်းပညာကို အသုံးပြုသည့် ကမ္ဘာ့တစ်ခုတည်းသော CGRP receptor antagonist ဖြစ်ပြီး ခေါင်းတစ်ခြမ်းကိုက်ခြင်းကို ကုသရန်နှင့် ကာကွယ်ရန် အသုံးပြုနိုင်သည့် ကမ္ဘာ့ပထမဆုံးဆေးဖြစ်သည်။
၂၀၂၀ ခုနှစ်၊ ဖေဖော်ဝါရီလ ၂၇ ရက်နေ့တွင် အမေရိကန် အစားအသောက်နှင့် ဆေးဝါးကွပ်ကဲရေးဌာန (FDA) သည် remdesivir panicol sulfate ဆေးပြားများကို Nurtec® ODT အမှတ်တံဆိပ်ဖြင့် ရောင်းချခွင့်ပြုခဲ့သည်။
ယနေ့အထိ၊ တက်ကြွသော ဆေးဝါးပါဝင်ပစ္စည်း remepiride သို့ အဓိက ပေါင်းစပ်ထားသော လမ်းကြောင်းများမှာ မူရင်းထုတ်လုပ်သူ Bristol-Myers Squibb မှ (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H- ကို အသုံးပြု၍ ထုတ်ဖော်ပြသထားသော လမ်းကြောင်းနှစ်ခုဖြစ်သည်။အစပြုပစ္စည်းအဖြစ် cycloheptatrienepyridin-5-one (ဒြပ်ပေါင်း ၁)။
လမ်းကြောင်း ၁: Remegapan ကို အောက်ပါတို့ပါဝင်သည့် အဆင့်ခြောက်ဆင့်ပါ ဓာတ်ပြုမှုဖြင့် ပြင်ဆင်ထားသည်- ကီတုန်းအုပ်စုကို ဆိုဒီယမ်ဘိုရိုဟိုက်ဒရိုက်ဖြင့် လျော့ချခြင်း၊ ဟိုက်ဒရောက်ဆီလ်အုပ်စုကို ထရိုင်ဖီနိုင်းဖော့စဖင်းနှင့် N-ကလိုရိုဆက်စီနီမိုက်ဖြင့် ကလိုရင်းဖွဲ့ခြင်း၊ ကလိုရင်းအက်တမ်ကို ဆိုဒီယမ်အက်ဆစ်ဖြင့် အစားထိုးခြင်း၊ တက်ထရာဘူတီလမ်မိုနီယမ်ဖလိုရိုက်ဖြင့် ဒယ်ဆီလီကွန်နိတ်လုပ်ခြင်း၊ တွဲစပ်ခြင်းနှင့် အက်ဆစ်အုပ်စုကို ထရိုင်မီသိုင်းဖော့စဖင်းဖြင့် လျော့ချခြင်းတို့ ပါဝင်ပါသည်။ လမ်းကြောင်းကို အောက်တွင်ပြထားသည် (ပုံ ၃):
လမ်းကြောင်း ၂: ဒြပ်ပေါင်း ၁ ကို အစပြုပစ္စည်းအဖြစ် အသုံးပြု၍ remepam ကို အဆင့်သုံးဆင့်ဖြင့် ပေါင်းစပ်ထားသည် (tetraisopropoxytitanium၊ alumina နှင့် palladium တို့ကို ကာဗွန်ပေါ်တွင် တစ်ဆင့်ဓာတ်ပြုခြင်းဖြင့် key intermediate 2a ကို ထုတ်လုပ်ခြင်း၊ key intermediate 2b ကို ထုတ်လုပ်ရန် deprotection ပြုလုပ်ခြင်းနှင့် coupling)။ လမ်းကြောင်းကို အောက်တွင်ပြထားသည် (ပုံ ၄):
ဖွဲ့စည်းပုံဆိုင်ရာ ဖော်မြူလာမှ မြင်တွေ့ရသည့်အတိုင်း တက်ကြွသော ဆေးဝါးပါဝင်ပစ္စည်း Remegapan မော်လီကျူးတွင် chiral centers သုံးခုရှိသည်။ cycloheptane ၏ 5-position တွင် chiral amine တစ်ခုဖန်တီးခြင်းသည် တက်ကြွသော ဆေးဝါးပါဝင်ပစ္စည်းထုတ်လုပ်မှုကို မြှင့်တင်ရန်အတွက် သိသာထင်ရှားသော စိန်ခေါ်မှုတစ်ရပ်ဖြစ်သည်။ နောက်ထပ်သုတေသနပြုမှုများသည် အဓိက အလယ်အလတ်ဒြပ်ပေါင်း 2a/2b အတွက် ပေါင်းစပ်မှုလုပ်ငန်းစဉ်ကို ပိုမိုကောင်းမွန်အောင် လုပ်ဆောင်ရန် အာရုံစိုက်သွားမည်ဖြစ်သည်။
မူပိုင်ခွင့် CN114957247A တွင် အဓိက အလယ်အလတ်ပစ္စည်းများ 2a/2b ပြင်ဆင်ရန် နည်းလမ်းတစ်ခုကို ဖော်ပြထားသည်- ဒြပ်ပေါင်း 3a ကို အစပြုပစ္စည်းအဖြစ် အသုံးပြုခြင်းဖြင့်၊ စတီရီယိုရွေးချယ်သည့် လက်စွပ်ဖွင့်ခြင်း ဓာတ်ပြုမှုသည် Lewis reagent နှင့် ဒြပ်ပေါင်း 3b ဖွဲ့စည်းရန် ဖြစ်ပေါ်ပြီး၊ ထို့နောက် ၎င်းသည် Suzuki ဓာတ်ပြုမှု၊ silanization ကာကွယ်မှု၊ အစားထိုးမှုနှင့် deprotection တို့ကို ဖြတ်သန်းကာ အဓိက အလယ်အလတ်ပစ္စည်းများ 2b ကို စုစုပေါင်း ၅၄% ခန့် ထွက်နှုန်းရရှိစေသည်။ နည်းလမ်းကို အောက်တွင် ပြထားသည် (ပုံ ၅):
မူပိုင်ခွင့် CN116768938A တွင် အဓိက အလယ်အလတ် 2a ကို ပြင်ဆင်ရန် နည်းလမ်းတစ်ခုကို ဖော်ပြထားသည်- carbonyl ဒြပ်ပေါင်း (4a) ကို အစပြုပစ္စည်းအဖြစ် အသုံးပြု၍ အလယ်အလတ် 1 ကို လျော့ချခြင်း၊ TIPS ကာကွယ်မှုနှင့် 2,3-difluorobromobenzene နှင့် ဓာတ်ပြုခြင်းဖြင့် ပြင်ဆင်သည်။ အလယ်အလတ် 1 သည် FeⅡ/EDTA complexing catalyst ၏ လုပ်ဆောင်ချက်အောက်တွင် asymmetric reduction-amination ဓာတ်ပြုမှုကို ဖြတ်သန်းပြီးနောက် 20% aqueous ammonia ဖြင့် ammonolysis ကို ဖြတ်သန်းပြီး အဓိက အလယ်အလတ် 2a ကို ရရှိစေသည် (ပုံ 6a)။
အခြားစာပေ (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) တွင် key intermediate 2b ကို ပြင်ဆင်ရန် နည်းလမ်းတစ်ခုကို ဖော်ပြထားသည်။ ဒြပ်ပေါင်း 2 ကို ကုန်ကြမ်းအဖြစ် အသုံးပြုခြင်းဖြင့် key intermediate 2b ကို AlⅢ/EDTA catalysis မှတစ်ဆင့် ရရှိသည်။ နည်းလမ်းမှာ အောက်ပါအတိုင်းဖြစ်သည် (ပုံ 6b)။
မူပိုင်ခွင့် CN116640811A/CN116083385A တွင် အဓိက အလယ်အလတ်ဒြပ်ပေါင်း 2a/2b ပြင်ဆင်ရန် နည်းလမ်းတစ်ခုကို ဖော်ပြထားသည်- ဒြပ်ပေါင်း 1/2 ကို အစပြုပစ္စည်းအဖြစ် အသုံးပြု၍၊ အဓိက chiral အလယ်အလတ်ဒြပ်ပေါင်း 2a/2b ကို တစ်ဆင့် transaminase ဓာတ်ပြုမှုမှတစ်ဆင့် တိုက်ရိုက်ထုတ်လုပ်သည်။ ဤလုပ်ငန်းစဉ်တွင် တိုတောင်းသော ပေါင်းစပ်အဆင့်ရှိရုံသာမက အဓိက အလယ်အလတ်ဒြပ်ပေါင်း 2a/2b ၏ chiral ရွေးချယ်မှုနှင့် ထွက်နှုန်းကိုလည်း သိသိသာသာ တိုးတက်စေသည်။ ထို့အပြင်၊ ပြင်ဆင်မှုနည်းလမ်းသည် အပျော့စား ဓာတ်ပြုမှုအခြေအနေများနှင့် ဘေးကင်းသော post-processing လုပ်ငန်းများဖြင့် သွင်ပြင်လက္ခဏာရှိပြီး စက်မှုထုတ်လုပ်မှုလိုအပ်ချက်များနှင့် ကိုက်ညီသည် (ပုံ ၇)။
Chiral alcohol ဒြပ်ပေါင်း 4b သည် အဓိက chiral amine အလယ်အလတ်ပစ္စည်းများ 2a/2b ၏ ရှေ့ပြေးနိမိတ်ဖြစ်သည်။ လက်ရှိတွင် အများပြည်သူရရှိနိုင်သော ဓာတုဗေဒဆိုင်ရာလမ်းကြောင်းများသည် အမျိုးအစားနှစ်ခုခွဲခြားနိုင်သည်- ဓာတုဗေဒနှင့် ဓာတုဗေဒဆိုင်ရာ။
စာပေ (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) တွင်၊ မူလလေ့လာမှုကို ပြုလုပ်ခဲ့သော ကုမ္ပဏီသည် asymmetric reduction မှတစ်ဆင့် 4b ကို ပေါင်းစပ်ရန် လမ်းကြောင်းတစ်ခုကို ဖော်ပြခဲ့သည်- dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) ကို အစပြုပစ္စည်းအဖြစ် အသုံးပြု၍ အလယ်အလတ် 4a ကို Dieckmann cyclization နှင့် decarboxylation ဓာတ်ပြုမှုမှတစ်ဆင့် ရရှိခဲ့ပြီး၊ ထို့နောက် chiral alcohol ဒြပ်ပေါင်းကို metal catalyst Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ ကို အသုံးပြု၍ 100% နှင့် ee≥99.9% ပြောင်းလဲခြင်းဖြင့် asymmetric reduction မှတစ်ဆင့် ပေါင်းစပ်ခဲ့သည် (ပုံ 8)။
အစပိုင်းတွင်၊ သုတေသနကုမ္ပဏီသည် မူပိုင်ခွင့် CN102066358B တွင် diketone ဒြပ်ပေါင်း (4a) ကို အင်ဇိုင်းနည်းလမ်းဖြင့် 4b သို့ လျှော့ချခဲ့ကြောင်း ဖော်ပြခဲ့သော်လည်း ဓာတ်ပြုမှုနှင့်ပတ်သက်သည့် တိကျသောအချက်အလက်များကို ထုတ်ဖော်ပြောကြားခြင်း မပြုခဲ့ပါ။ နောက်ပိုင်းတွင်၊ စာပေ (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) တွင် ketone reductase ES-KRED-119 ၏ ဓာတ်ကူပစ္စည်းအောက်တွင် diketone ဒြပ်ပေါင်းကို ဓာတ်ပြုမှုအထွက်နှုန်း 81% နှင့် ee တန်ဖိုး 99.2% ဖြင့် 4b သို့ လျှော့ချခဲ့ကြောင်း ဖော်ပြခဲ့သည် (ပုံ 9)။
အထက်ဖော်ပြပါ အင်ဇိုင်းနည်းလမ်းတွင် အသုံးပြုသော ketone reductase ES-KRED-119 ကို Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd မှ ဝယ်ယူခဲ့သည်။ Shangke Biopharmaceutical သည် မူပိုင်ခွင့် CN202410502187.9 ရှိ အင်ဇိုင်းကို ပြုပြင်မွမ်းမံခဲ့ပြီး၊ အလွှာပါဝင်မှု 100 g/L အထိ ရောက်ရှိနိုင်သည်။
အင်ဇိုင်းဆိုင်ရာ asymmetric reduction သည် chiral alcohol ဒြပ်ပေါင်းများ (4b) ပေါင်းစပ်မှုအတွက် စက်မှုလုပ်ငန်းလိုအပ်ချက်များနှင့် ပိုမိုကိုက်ညီပါသည်။ နောက်ဆက်တွဲလေ့လာမှုများသည် ဓာတ်ကူပစ္စည်းများ တိုးတက်ကောင်းမွန်စေခြင်း သို့မဟုတ် ketone reductases များကို စစ်ဆေးခြင်းနှင့် အကောင်းဆုံးဖြစ်အောင်ပြုလုပ်ခြင်းတို့ကို အာရုံစိုက်ခဲ့ပြီး၊ ဤနေရာတွင် အသေးစိတ်ဆွေးနွေးမည်မဟုတ်ပါ။
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. CGRP receptor antagonist cycloheptapyridine ထုတ်လုပ်သည့်နည်းလမ်း- USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. rimegepant နှင့် ၎င်း၏အလယ်အလတ်ပစ္စည်းများအတွက် ဓာတုဗေဒနည်းများ- တရုတ်၊ 114957247A[P]။ 2022-08-30။
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang။ rimexam ၏ သံဓာတ်ကူပစ္စည်းနှင့် အလယ်အလတ်ထုတ်ကုန်ကို ပြင်ဆင်သည့်နည်းလမ်း- တရုတ်၊ 116768938A[P]။ 2023-09-19။
[5] Lin Weikang။ asymmetric catalytic amination နည်းလမ်းမှတစ်ဆင့် CGRP receptor antagonist Remegapan ၏ fluorinated chiral moiety ၏ ပေါင်းစပ်နည်းပညာဆိုင်ရာ ကနဦးလေ့လာမှု [J]။ Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18။
[6] He Lingyun၊ Chen Binhui၊ Yu Yang။ rimexam အလယ်အလတ် ပြင်ဆင်ခြင်းအတွက် နည်းလမ်း- တရုတ်၊ 116640811A[P]။ ၂၀၂၃-၀၈-၂၅။
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. ပြုပြင်ထားသော transaminase ကို အသုံးပြု၍ အဓိက polymer အလယ်အလတ်ပစ္စည်းများကို ထိရောက်စွာ ပေါင်းစပ်ထုတ်လုပ်ခြင်း [J]။ Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977။
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. CGRP ဆန့်ကျင်ပစ္စည်းများ၏ ထိရောက်ပြီး တိုးချဲ့နိုင်သော enantioselective ပေါင်းစပ်မှု [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
ငြင်းဆိုချက်- ဤဆောင်းပါးကို Yaozhi.com မှ ပြန်လည်ထုတ်ဝေပါသည်။ ရုပ်ပုံများနှင့် စာသားများကို မူရင်းရေးသားသူများမှ မူပိုင်ခွင့်ရယူထားပါသည်။ ဤပြန်လည်ထုတ်ဝေခြင်းသည် သတင်းအချက်အလက် ရည်ရွယ်ချက်အတွက်သာဖြစ်ပြီး ဤပလက်ဖောင်း၏ အမြင်များကို ထင်ဟပ်ခြင်းမဟုတ်ပါ။ အကြောင်းအရာ၊ မူပိုင်ခွင့် သို့မဟုတ် အခြားကိစ္စရပ်များနှင့်ပတ်သက်၍ မေးခွန်းများရှိပါက ဤပလက်ဖောင်းတွင် မက်ဆေ့ချ်ချန်ထားခဲ့ပါ၊ ကျွန်ုပ်တို့မှ အမြန်ဆုံး ဖြေရှင်းပေးပါမည်။
မူပိုင်ခွင့် © ၂၀၀၉-၂၀၂၆ YAOZH.COM။ မူပိုင်ခွင့်အားလုံးကို သိမ်းဆည်းထားသည်။ စက်မှုနှင့် သတင်းအချက်အလက်နည်းပညာဝန်ကြီးဌာန မှတ်ပုံတင်နံပါတ်- ICP10200070-3
အင်တာနက်မှတစ်ဆင့် တန်ဖိုးမြှင့် ဆက်သွယ်ရေးဝန်ဆောင်မှုများ ပေးအပ်ရန်အတွက် လိုင်စင်နံပါတ်- YuB2-20120028။ အင်တာနက်မှတစ်ဆင့် ဆေးဝါးထုတ်ကုန်များအကြောင်း အချက်အလက်များ ပေးအပ်ရန်အတွက် အရည်အချင်းပြည့်မီမှု အသိအမှတ်ပြုလက်မှတ်- (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi ဝက်ဘ်ဆိုဒ်များ- Yaozhi.com | Yaozhi သတင်း | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi မီဒီယာ | Yaozhi ဒေတာ | ကုမ္ပဏီ အရည်အချင်းများ | ကြှနျုပျတို့ကိုဆကျသှယျရနျ
မူပိုင်ခွင့် © ၂၀၀၉-၂၀၂၆ YAOZH.COM။ မူပိုင်ခွင့်အားလုံးကို သိမ်းဆည်းထားသည်။ စက်မှုနှင့် သတင်းအချက်အလက်နည်းပညာဝန်ကြီးဌာန မှတ်ပုံတင်နံပါတ်- ICP10200070-3
ပို့စ်တင်ချိန်: ၂၀၂၆ ခုနှစ်၊ ဇန်နဝါရီလ ၂၃ ရက်